新興納米核酸遞送系統

1990年，Wolff等人首實現了活ti核酸轉染。隨后科學家基于該理論研發出了核酸疫苗，并且實現了大規模工業化生產。三十年磨一劍，在2020年肆虐時，人們首使用了核酸（包括DNA與RNA）疫苗進行反擊，其有效保護率有目共睹。核酸遞送系統是RNA疫苗中*的成分，一直是核酸疫苗研發中的重點。一個好的遞送系統能夠提高RNA在體內的有效利用率，讓1毫克RNA發揮出10毫克的效果。

在遞送系統研發與應用的過程中，脂質體（Liposome）脫穎而出，已被批準用于多種臨床藥物的遞送，例如抗ai藥物Doxil。在脂質體的基礎上，科學家研發了結構更穩定且遞送效率更高的脂質納米顆粒（LNP）用于核酸遞送。2018年，FDA批準了世界LNP-RNA藥物Onpattro用于治轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。此后，2020年*上市的輝瑞與莫德納RNA疫苗均使用LNP作為載體，這足以證明LNP優的遞送效率與廣的應用前景。目前還有針對狂犬病、流感、卵巢ai、丙酸血癥等多種不同疾病的LNP-核酸疫苗/藥物正在進行臨床實驗。

同時，隨著科學家的不斷探索，近年來一些新興的納米材料也展現出了作為核酸疫苗遞送載體的前景，值得業內人士關注：

1.聚乙烯亞胺（PEI）

PEI是一種陽離子有機高分子聚合物，可以有效地吸附帶負電荷的核酸并保護其不被酶降解。該材料易于大批量合成、易于負載核酸產品。同時，陽離子聚合物能夠有效的將核酸釋放到細胞漿內，具有很高的核酸轉染效率，因此PEI是很有前景的核酸遞送材料。與脂質體類似，商品化的PEI制劑被廣用于體內/體外的核酸遞送。但PEI有一定的毒性，目前的研究方向旨在用少量PEI修飾一些無毒的納米材料，從而制備低毒性的遞送系統。目前，基于PEI的抗流感RNA疫苗已進行了動物實驗。

2. 聚乳酸（PLA）

作為另一種高分子聚合物，PLA則是一種FDA批準的安全醫用材料。PLA納米顆粒能夠有效的被免疫細胞吞噬，是一種理想的疫苗遞送系統。但由于PLA是陰離子聚合物，其核酸負載能力很低，需要適當的修飾才能夠用于核酸遞送。2019年，陽離子肽修飾后的PLA納米顆粒被成功用于遞送RNA疫苗并誘導免疫反應，具有開發HIV疫苗的潛力。

3. 磷酸鈣（CP）

CP是一種典型的無機材料，廣存在于骨骼和牙齒中，安全無毒。同時，CP具有免疫刺激的能力，其作為FDA批準的佐劑已經被廣應用在傳統疫苗中。二十世紀以來，由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負載能力，開始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學的Huang教授研發的脂質包被磷酸鈣（LCP）納米顆粒，具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動物研究證明，基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺aiRNA疫苗安全有效。

4. 富精氨酸多肽

細胞穿膜肽（CPP）是一種新興的遞送系統，能夠有效的將各類藥物運送至細胞中。帶負電的核酸能夠纏繞在陽離子CPP骨架上，形成納米級復合體。RALA富精氨酸多肽是一種典型的陽離子細胞穿模肽，可用于RNA疫苗的遞送并激免疫反應，非常具有應用前景。CPP還可用于其他納米顆粒的表面修飾，進而提高其遞送效率。基于富精氨酸多肽-納米金的遞送系統已在國內申報。

5. 磷酸鈣（CP）

CP是一種典型的無機材料，廣存在于骨骼和牙齒中，安全無毒。同時，CP具有免疫刺激的能力，其作為FDA批準的佐劑已經被廣應用在傳統疫苗中。二十世紀以來，由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負載能力，開始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學的Huang教授研發的脂質包被磷酸鈣（LCP）納米顆粒，具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動物研究證明，基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺aiRNA疫苗安全有效。

目前，核酸疫苗已經在多個臨床實驗中取得成效，而RNA疫苗的成功也為市場注入了信心。目前積累的HIV、ai癥核酸疫苗技術將在未來十年內爆發。因此，相關的納米核酸遞送系統的開發與應用是世界學術界與工業界的關注重點之一。一個遞送系統的穩定性、核酸負載能力、細胞穿入效率、安全性、制備難度/成本幾個指標往往難以兼得。目前的LNP系統也還達不到，開發質優價廉、更加安全的遞送系統勢在必行。隨著中國在材料科學領域的不斷突破，讓我們期待下一代自主核酸遞送系統能夠早日上市。